Düzenleyici T hücreleri Nedir ?
Treg’ler, T yardımcı hücrelerinin ∼%5 – %10’unu oluşturur ve DNA okuma proteini ‘Foxp3’ veya zarında/yüzeyinde çok sayıda CD25 proteini ile tanımlanabilir.
İki tür Treg vardır: “doğal” (nTregs) veya “uyarılmış” (iTregs). Her iki tip de antiinflamatuardır. Doğal, timus bezimizde doğal olarak bulunan hücrelerin bir parçası oldukları anlamına gelir. İndüklenmiş, timüs dışında yaratıldıkları anlamına gelir. (2 tür indüklenmiş Treg vardır: Tr1 ve Th3) [ 1 , 2 ].
Treg’ler , her ikisi de çoğunlukla bağışıklık sistemini inhibe eden TGF-B ve interlökin IL-10 üretir [ 3 ].
Treg’ler zararlı/aktive edilmiş (efektör) Th1 , Th2 , Th17 hücrelerini ve bunların sitokinlerini , eozinofilleri , mast hücrelerini , bazofilleri , IgE’leri ( IgG4’e geçişler) ve enflamatuar hücrelerin dokulara göçünü baskılar [ 4 ] .
Ek olarak, CD8 + T hücrelerini , dendritik hücreleri ( DC’ler ), monositleri / makrofajları , B hücrelerini , doğal öldürücü hücreleri ve doğal öldürücü T hücrelerini baskılarlar [ 5 ].
Bastırıcı işlevlerine sahip olmaları için Treg’lerin ‘etkinleştirilmesi’ gerekir [ 6 ].
Treg’ler, doğrudan hücreden hücreye temas yoluyla immün aktivasyonu inhibe eder. Bu, yalnızca TGF-B ve IL-10 gibi sitokin aracıları aracılığıyla çalışmadığı anlamına gelir . Bu hücreler doğrudan antiinflamatuardır [ 7 ].
Treg’ler Hakkında İyi Şeyler
Treg hücreleri, bağışıklık sistemini dizginlemeye ve aşırı T Hücre yanıtını önlemeye yardımcı olur [ 8 ].
Sağlıklı insanlarda bile bağışıklık hücreleri kendi dokularımıza saldırabilir. Treg’ler, bağışıklık hücrelerimizin kendi dokularımıza saldırmasını engeller [ 9 ].
Özellikle, TGFb ve IL-10 , Treg [ 10 ] tarafından sürdürülen tolerans indüksiyonu için çok önemli görünmektedir . Öte yandan TNF , IL-1 ve IL-6 , Treg’lerin toleransı indükleme yeteneğini bloke eder [ 10 ].
Treg’ler ayrıca gıda intoleranslarını ve alerjileri tersine çevirebilir .
Muhtemelen IgE ile ilişkili alerjiler geliştirmemizin en önemli nedeni, bağırsakta Treg hücreleri değil, bunun yerine Th2 veya Th17 hücreleri oluşturmamızdır [ 11 ].
Bu 3 şekilde gerçekleşir: bağırsaklarımızda bulunan dendritik hücrelerin tipini değiştirerek, Th2/mast hücrelerini/diğer bağışıklık hücrelerini bloke ederek ve aslında bağırsaklarımızın doku yapısını değiştirerek [ 11 ].
Bağırsaklarımız, yiyeceklerden proteinleri yakalayan ve onları lenf düğümlerine getiren dendritik hücrelere sahiptir. Treg üretmek için yeterli miktarda A vitamini , TGF-B ve IDO enzimine ihtiyacımız var [ 11 ].
Eğer yeteri kadar Treg üretmeyi başarırsak bu hücreler, dendritik hücrelere taşıdıkları proteinin soğuk olduğunu ve alarm zillerini çalmaya gerek olmadığını söyleyeceklerdir [ 11 ] .
Oral tolerans için , bağışıklık hücrelerine ( DC’ler ) bağırsak dokusundaki bir proteine tepki vermemeleri söylenir ve bu hücreler , bağışıklık sistemini eğiten diğer dokularda dolaşır [ 12 ].
Teknik : Treg’ler inhibitör sitokinler (örn., IL-10, TGFb ve IL-35) üretir, enflamatuar sitokinleri emer, hedef hücreleri doğrudan öldürür (granzimlerin salgılanması, perforin), önemli hücresel fonksiyonları bloke eder (CD25, 39, 73 ve adenozin yoluyla) ), cAMP’yi (ve dolayısıyla enerjiyi) artırır, yardımcı uyarıcı molekülleri (CD80/CD86) azaltır ve bağışıklık fonksiyonunu engelleyen yüzey proteinlerini (CTLA-4, PD-1 veya Histamin Reseptörü 2 ) aktive ederek dendritik hücreleri kapatır [ 11 , 12 ] ].
Treg hücreleri şaşırtıcı bir şekilde bazı enfeksiyonlardan kurtulmak için önemli olabilir . Bağırsaktaki enfeksiyondan sonra ( IL-2’nin yardımıyla ) fonksiyonel bir Th17 yanıtının oluşturulması için çok önemlidirler [ 13 ].
Tregler yara iyileşmesini hızlandırabilir [ 14 ] ve inmeli modellerde nöroprotektiftir [ 15 ].
Sonuç : Otoimmün veya inflamatuar problemleriniz varsa , Treg eksikliğiniz veya işlevsiz olma ihtimaliniz yüksektir.
Treg’ler Hakkında Kötü Şeyler
Kontrolsüz Treg hücre aktivitesi, bağışıklığın bozulmasına yol açabilir [ 8 ], bu da yüksek Treg’lerin sizi çoğu enfeksiyonla mücadele etme yeteneğinizi azaltacağı anlamına gelir .
Örneğin, yüksek bir Treg seviyesi teorik olarak CFS’li ve viral enfeksiyonlardan kaynaklandığına inanılan diğer rahatsızlıkları daha kötü hale getirebilir. Aslında , şaşırtıcı olmayan bir şekilde , CFS’li kişilerde daha yüksek Treg seviyeleri vardır [ 16 ].
Buna neden olan iki önemli faktör, düşük Th1 bağışıklık sistemi/düşük INFy ve düşük sitotoksik T hücreleridir (CD8+).
Yüksek Treg’leriniz varsa, bu bağışıklık sistemi yönlerinin her ikisini ve ayrıca viral enfeksiyonları uzak tutmaya dahil olan diğerlerini azaltacaktır.
Bu nedenle, viral bir enfeksiyonun neden olduğu veya ağırlaştırdığı herhangi bir bozukluk, yüksek Treg’lere sahip olarak daha kötü hale gelmelidir .
Bununla birlikte, yüksek Treg’leriniz varsa, belirli dokulara tolerans oluşturacak ve bu nedenle klasik otoimmün hastalık söz konusu olduğunda genel olarak faydalı olacaktır.
Klasik bir otoimmün bozuklukta olduğu gibi belirli bir dokuya saldırmaktansa daha sistemik olan CFS gibi bir şey için durum böyle olmayabilir.
Tregler kanser söz konusu olduğunda karanlık bir tarafa sahip olabilir çünkü tümörlerle savaşma yeteneğimizi bir dereceye kadar sınırlarlar. Th1 yanıtlarının oluşumunu azaltırlar. Bu yanıtların bir kısmı, CD8+/Sitotoksik T hücrelerinin ve IFNy’nin üretimidir . Bunların her ikisi de tümörlerle savaşır [ 17 ].
Treg’ler aynı zamanda tümörlerdeki IL-10’un ana kaynağıdır ve tümörleri bir dereceye kadar öldürme yeteneğimizi inhibe eder [ 17 ].
Treg’ler ayrıca vücudun kanserli hücrelerin oluşumunu baskılama yeteneğini de engeller [ 18 ], bu da yüksek Treg’lerin kansere yol açacağı anlamına gelir .
Tümörü olan hastalarda lokal olarak Treg fazlalığı vardır [ 18 ].
Treg’ler, işlevsiz hale gelip IL-17 üretmeye başlayabildikleri için belirli durumlarda inflamasyonu da artırabilirler [ 19 ].
Sonuç olarak : Kanseriniz varsa , bağışıklık sisteminizi , en azından kanser dokusunda Treg’leri azaltacak şekilde değiştirmek isteyebilirsiniz . Bununla birlikte , sistemik düzeyler muhtemelen kanser dokularındaki düzeyleri etkiler .
İdeal Treg Senaryosu
İdeal senaryo, tüm vücudunuzda sağlıklı bir Treg düzeyine sahipken , kanser veya kanser öncesi dokuda düşük Treg düzeylerine sahip olmaktır .
Ayrıca , ideal olarak , Treg’ler bir enfeksiyon kaptığımızda azalır ve onu atlattığımızda artar .
Neden İnsanlara Treg Enjeksiyonu Yapamıyoruz?
Ne yazık ki, son T hücresi biyoloji araştırmaları, T hücresi doğasının başlangıçta düşünülenden çok daha karmaşık olduğunu ortaya çıkardı [ 18 ].
Treg hücre tedavisi çok riskli olabilir, çünkü hastaya aktarılan Treg hücreleri tersine dönebilir ve başka bir proinflamatuar Th17 hücresi haline gelebilir [ 18 ]. IL-10 , bu dönüşümün gerçekleşmesini engelleyen bir sitokindir [ 10 ].
İşte bu hücrelerde DNA’yı okuyan, hücrenin aktivitelerini ve ürün üretimini düzenleyen iki protein var: Foxp3 ve RORyt. Foxp3, RORyt’e göre düştüğünde, hücre daha fazla IL-17 üretmeye başlayacaktır [ 19 ].
Bu yüzden en önemli olan Treg’deki Foxp3 seviyesidir . Sedef hastalığında, cilt hücrelerinde çok sayıda Treg vardır ancak Foxp3 azalmıştır [ 19 ].
İyi haber, Butirat gibi HDAC inhibitörlerinin , sağlıklı Treg’lerin IL – 17 üreten Treg’lere dönüşümünü bloke etmesidir [ 19 ].
Treg’ler, yalnızca TGF-β’nın etkisi altında üretilir. Th17 hücreleri, TGF-β VE IL-6 veya IL-21’in etkisi altında üretilir (insan çalışmaları IL-21’e işaret ederken, fare çalışmaları IL-6’ya işaret eder) [ 18 ].
IL-1b , IL-2 (Th1 sitokin), IL-23 ve IL-15 gibi çeşitli sitokinler , Angelic Treg’leri Villain Treg’lere dönüştürür .
O halde kendinizi iyileştirmek/hastalığı önlemek için yapılması gereken bu hücrelerin çevresini değiştirmektir. Bu , ideal olarak kök nedene inerek sistemik inflamasyonu azaltmak anlamına gelir .
Düşük/İşlevsiz Treg’li Hastalıklar
- Kalp Hastalığı / Ateroskleroz [ 20 ]
- IBS [ 21 ]
- Diyabet [ 22 ]
- Uyku apnesi [ 23 ]
- Alerjiler [ 24 , 4 ]
- IBD [ 24 ]: Kolit [ 25 ], Crohn [ 26 ]
- Romatoid artrit [ 24 ] – Treg fonksiyonunun RA’da TNF -α tarafından baskılandığı bilinmektedir [ 27 ].
- Multipl skleroz [ 24 ], Tip I diyabet [ 24 ], SLE [ 28 ]
- Hidradenitis Suppurativa [ 104 , 105 ]
- Hashimoto [ 3 ], Graves [ 3 ] – Disfonksiyonel Treg’ler, daha düşük sayılar değil… Tiroidit hastalarında, iki çalışma Treg sayısında eksiklik göstermezken başka bir çalışma, yalnızca tedavi edilmemiş Graves hastalarında Treg’lerde anlamlı bir düşüş olduğunu buldu [ 3 ].
- Egzama [ 29 ], Sedef hastalığı [ 19 ]
- Gastrit , ooforit , Prostatit , Böbrek hastalığı [ 22 ]
Tregler Nasıl Artırılır ?
Treg’leri artırmak, hem Th1 hem de Th2 hakimiyetine fayda sağlamanın bir yoludur [ 30 ]. Treg’ler Th1 hücrelerini azaltır ve Th1/Th2 tipi alerjiler için oral tolerans oluşturmaya yardımcı olur.
mTOR’u inhibe etmek , Treg düzeylerinin artmasına neden olur [ 31 ].
Ancak araştırmalar , mTOR’da varyasyonlara sahip olmanın Treg gelişimi için önemli olduğunu bulmuştur . Yani onu sürekli olarak engellemek istemezsiniz ; bunun yerine yüksek ve düşük mTOR aktivasyonlu döngü yapmayı düşünebilirsiniz [ 32 ].
Arginin, glutamin ve triptofanın tükenmesi Treg oluşumunu arttırır (mTOR’u inhibe ederek) [ 32 ].
Artan AMPK ayrıca Treg’leri de arttırır [ 32 ].
Tregler yakıt olarak yağ yakmayı tercih ederler ve bunu onlardan aldığınızda gelişme olasılıkları daha düşüktür [ 32 ].
Garip bir şekilde, glüten Treg’leri artırabilir. Standart bir diyet uygulayan bireylerle karşılaştırıldığında glütenden uzak duran hastalarda treg’ler önemli ölçüde daha düşüktü [ 26 ].
Yaşam tarzı
- Güneş / UV [ 33 ]
- Egzersiz[ 34 ]
- Aşık olun, seks yapın, emzirin ve olumlu sosyal karşılaşmalar yaşayın . Bunların hepsi oksitosinin artmasına yol açar [ 35 ]. Oksitosin , Treg’leri ve yara iyileşmesini artırır [ 14 ]
- Sirkadiyen Ritim – sürekli olarak ritmi bozarsanız, Treg’ler yerine daha fazla Th17 üreteceksiniz.
Gıdalar
- Zeytinyağı [ 36 ]
- Papaya [ 37 ]
- Kakao [ 38 ] – Treg’lerin azalmasını engelledi…
- Peynir altı suyu [ 39 ]
Besinler
- DHA , A vitamini ve D3 vitamini [ 40 ]
- A vitamini yeterliliği [ 41 ]
- D3 vitamini yeterliliği [ 41 ]
- C vitamini [ 42 ]
- Folat [ 43 ]
- Çinko [ 44 ]
- Niasin [ 45 ]
- Biyotin [ 45 ]
Bitkiler/Takviyeler
- Probiyotikler [ 26 ] – Lactobacilli [ 46 ], Probiyotikler ( L casei , Lactobacillus rhamnosus Goldin – Gorbach ve L. casei Shirota , L. salivarius , IRT5 L. plantarum , L. salivarius [ 46 ] ve L. lactis [ 46 ] ), B Fragilis [ 47 ], L Reuteri [ 14 ], S Boulardii [ 48 ]
- Bütirat [ 49 , 50 , 25 ]
- EGCG / Çay [ 51 , 52 ] – DNMT inhibitörü [ 52 ]
- Zerdeçal [ 53 , 54 , 55 ] – Bağırsak Treg’lerini çeşitli şekillerde uyararak oral toleransı tetiklemek için iyidir. Bununla birlikte, Treg’lerin baskılayıcı aktivitesini inhibe etmektedir [ 56 ].
- Çörek Otu Tohumu Yağı [ 57 ]
- NAC [ 58 ] (Klinik Deneme)
- Tarçın / Sodyum Benzoat [ 59 ]
- Genel olarak polifenoller
- THC [ 61 ]
- Karyofilen [ 63 ]
- Üzüm Çekirdeği Ekstresi [ 64 ]
- Meyan kökü [ 65 ]
- Baicalin [ 24 ] (Artan Treg sayıları, TGF-B, IL-10 ve FOXP3) [ 66 ]
- Honokiol [ 67 ] (TGF-B, IL-10, FOXP3)
- Naringenin [ 24 ]
- Astragalus [ 68 , 69 ] – özellikle astragolide IV [ 70 ]
- Lipoik Asit [ 71 ]
- CoQ10 [ 72 ]
- Kedi pençesi [ 73 ]
- Boswellia [ 74 ]
- Silimarin [ 75 ]
- Artemisinin [ 77 ]
- Andrografi [ 78 ]
- Kordiseps [ 79 ]
- Safran [ 80 ]
- Astaksantin [ 81 ]
- Narenciye Biyoflavanoidleri [ 82 ]
- likopen [ 83 ]
- Berber [ 84 ]
- Taurin [ 85 ]
İlaçlar
Hormonlar/Nötrotransmiterler
Diğer
- Oksidatif stres / ROS aslında Treg’lerin bağışıklık aktivasyonunu baskılamasına yardımcı olur . Özellikle NADPH oksidaz önemlidir (süperoksit üretir). Aslında, Treg’ler dendritik hücreler tarafından mikroortama sistein sekresyonunu baskılayarak sistein tükenmesi yoluyla T efektör proliferasyonunu dolaylı olarak baskılayabilir [ 92 ].
- GABA [ 93 ]
- Nitrik Oksit [ 94 ] – arginin, egzersiz
- Eksojen ATP [ 95 ]
- FOXO3a (+), IDO [ 96 ], DPP4 (-) [ 97 ] , DNMT ( -) [ 52 ], NFAT hiperaktivasyonu [ 98 ]… Alınan bazı immünoreaktif proteinler tip I IFN, SIRS peptit 1–21, α-MSH, ACTH, SST …
Tregler Nasıl Düşürülür ?
mTOR – Akt yolu , Treg hücre üretimini ve aktivitesini baskılar [ 8 ]. Yani mTOR’u engellemek istiyorsunuz.
